Les protéines amyloïdogèniques sont impliquées dans une multitude de maladies dégénératives, qui jouent un rôle de plus en plus important dans notre société vieillissante. La caractéristique de ces pathologies est la formation de structures fibrillaires thermodynamiquement très stables à partir de protéines monomériques dans leur état natif, qui se déposent sous forme d'agrégats dans ou autour des cellules impactées. Le diabète de type II fait partie du spectre de ces maladies. Islet amyloid polypeptide (IAPP), un peptide intrinsèquement désordonné de 37 acides aminés se trouve sous forme d'agrégats amyloïdes entourant les cellules beta dans le pancréas dans 90 % des cas de diabète de type II. Normalement, la machinerie de contrôle qualité des protéines est capable d'empêcher la formation d'agrégats, mais en cas de maladies liées au mauvais repliement, ces systèmes sont affaiblis. Donc, une compréhension du mécanisme de ces processus est cruciale pour cibler ces mécanismes préventifs. Les chaperones en tant que modulateurs des états conformationnels des protéines sont des facteurs clés agissant sur les protéines lors de leur transition de la structure native vers l'amyloïde. La préfoldine est la co-chaperonine de HSP60 (chaperonine), une chaperone essentielle, présente dans le cytosol et dont il a déjà été démontré qu'elle inhibe la fibrillation d'une multitude de protéines amyloïdogèniques. Dans l'étude présentée ici, j'ai caractérisé la préfoldine et étudié son interaction avec la protéine amyloïdogène IAPP pour découvrir le mécanisme d'inhibition de la fibrillation. Ce projet a permis d'obtenir un aperçu submoléculaire du processus d'inhibition en combinant des études mécanistiques et structurales. La principale technique utilisée pour l'investigation structurale est la spectroscopie RMN. Le squelette et les groupes méthyle de la préfoldine du hyperthermophile archaea Pyrococcus horikoshii (noté PhPFD) ont été attribués avec succès et ont permis des études d'interaction entre PhPFD et IAPP. Une technique innovante permettant de distinguer les contraintes NOEs inter- et intra-chaîne, basée sur un schéma de marquage isotopique avancé et une séquence d'impulsions RMN optimisée, a été développée dans ce contexte. D'autres études biophysiques entre le PhPFD et la préfoldine humaine (hPFD) ont été menées. Des tests de fibrillation (de novo et ensemencés) ont été effectués pour extraire des informations cinétiques concernant l'inhibition du processus de fibrillation. L'imagerie par microscopie à force atomique des fibrilles résultant de l'incubation avec la préfoldine a été prise et une imagerie par microscopie électronique à coloration négative des fibrilles d'IAPP interagissant avec la préfoldine ont été réalisées. L'inhibition sous-stoechiométrique de la fibrillation de l'IAPP par PFD est principalement due à la liaison à la surface et aux extrémités des fibrilles, inhibant ainsi à la fois l'élongation et la nucléation secondaire. Bien que la liaison entre la PFD et l'IAPP monomère soit observée, la nucléation primaire est inhibée plutôt faiblement, n'ayant qu'un effet mineur sur l'inhibition de la fibrillation. L'IAPP monomère lié à la PFD reste très probablement intrinsèquement désordonné, par conséquent la liaison à la PFD n'est pas en mesure d'avoir un effet substantiel sur la cinétique de nucléation primaire. L'IAPP monomérique se lie à la PFD par deux régions, la première vers l'extrémité N-terminale (10-19) et la seconde dans le segment médian de l'IAPP (26-28). La liaison à la fibrille se fait par les régions N-terminales de l'IAPP. Jusqu'à six régions N-terminales peuvent simultanément interagir avec la cavité de la PFD. La PFD interagit avec IAPP au niveau des ces longues coiled-coil helices. La présence de la PFD conduit à la formation de moins d'agrégats, regroupés en formations de plus grande taille, ce qui pourrait être un mécanisme de détoxification potentiel.